Erkeklerde Hormon Tedavileri

Testosteron, erkek fizyolojisinde yalnızca cinsel fonksiyonlardan sorumlu bir hormon değildir. Kas protein sentezi, kas ve kemik kütlesinin korunması, eritropoez, yağ dağılımı, enerji düzeyi, libido ve genel fiziksel performans üzerinde önemli etkileri vardır. Testosteron düzeyleri yaşla birlikte kademeli olarak azalabilir; ancak bu azalmanın derecesi kişiden kişiye oldukça farklıdır ve obezite, insülin direnci, uyku bozuklukları, kronik hastalıklar, bazı ilaçlar, yoğun kalori kısıtlaması ve hipotalamo-hipofizer fonksiyondaki değişikliklerden da etkilenebilir. Bu nedenle düşük testosteron saptandığında yalnızca rakamı yükseltmek değil, neden düşük olduğunu anlamak da önemlidir. 

Testosteron, Kas Kütlesi ve Sağlıklı Yaşlanma

Kas dokusu yalnızca hareket etmemizi sağlayan mekanik bir yapı değildir. Günümüzde iskelet kasının metabolik sağlığın en önemli organlarından biri olduğu giderek daha iyi anlıyoruz. Kas dokusu glukoz kullanımında önemli rol oynar, fiziksel kapasiteyi ve bağımsız yaşamı destekler ve yaş ilerledikçe düşme, kırılganlık ve fonksiyon kaybına karşı önemli bir koruyucu rezerv oluşturur. Bu nedenle özellikle orta ve ileri yaşlarda kas kütlesini ve kas gücünü korumak uzun vadeli sağlık açısından temel hedeflerden biri olmalıdır. İleri yaş erkeklerinde hızlı kas kaybı daha yüksek mortaliteyle ilişkilendirilmiştir; ayrıca çok büyük kohortlarda düşük kas gücü de mortalite ve fonksiyon kaybının güçlü belirleyicilerinden biri olarak görülmektedir [1,2]. Kısacası, kas kütlesi daha az olan kişilerin daha kısa yaşadığını, daha fazla kronik rahatsızlıklarla mücadele etmek zorunda olduğunu söylemek mümkündür. Bu sadece erkekler için değil, kadınlar için de geçerlidir.

Testosteron bu denklemde önemli bir hormonal faktördür. Testosteron düşüklüğü olan erkeklerde testosteron replasmanının kas protein sentezini artırabildiği uzun zamandır bilinmektedir [3]. Randomize çalışmalarda testosteron tedavisinin yağsız vücut kütlesini artırabildiği ve özellikle başlangıç testosteronu düşük erkeklerde kas gücü ve fiziksel performansta iyileşme sağlayabildiği gösterilmiştir [4,5]. 

Burada önemli bir ayrım vardır: kas kütlesi ile kas gücü aynı şey değildir. Daha fazla kas her zaman aynı oranda daha fazla fonksiyon anlamına gelmez. Bu nedenle testosteron optimizasyonunun yanında direnç egzersizi, yeterli protein ve enerji alımı, uyku kalitesi ve metabolik sağlık mutlaka birlikte ele alınmalıdır. Başka bir ifadeyle testosteron, kas sağlığı açısından önemli bir anabolik sinyaldir; ancak iyi bir hormon düzeyinin yerini egzersiz alamadığı gibi, testosteron tedavisi de direnç egzersizinin yerini alamaz. İkisi birbirlerini tamamlayan puzzle’ın parçaları gibidir.

Erkeklerde hormon tedavisinin en önemli noktalarından biri yaşın ve kişinin yaşam planlarının tedavi seçimini doğrudan etkilemesidir. Örneğin 60 yaşında, çocuk sahibi olma planı olmayan, testosteronu tekrarlayan ölçümlerde düşük bulunan ve kas kaybı, libido azalması, enerji düşüklüğü veya vücut kompozisyonunda belirgin bozulma yaşayan bir erkek ile 30 yaşında, aktif spor yapan ve ileride çocuk sahibi olmak isteyen bir erkeğe aynı hormonal yaklaşımın uygulanması doğru değildir.

Klasik endokrinoloji rehberleri testosteron eksikliği tanısı için düşük testosteronun uyumlu semptom veya bulgularla birlikte değerlendirilmesini önerir [6]. Ancak daha geniş bir sağlıklı yaşlanma yaklaşımında yalnızca ağır semptomların ortaya çıkmasını beklemek de gerekli olmayabilir. Testosteronun belirgin biçimde düşük veya kişinin önceki fizyolojik düzeylerinden anlamlı ölçüde gerilemiş olduğu bir tabloda; vücut kompozisyonu, kas kütlesi, metabolik sağlık, cinsel fonksiyon ve genel fiziksel kapasitenin birlikte değerlendirilmesi daha anlamlıdır.

Buradaki amaç suprafizyolojik testosteron seviyeleri oluşturmak değildir. Amaç, uygun hastada fizyolojik hormon ortamını korumak veya yeniden oluşturmak ve hormonal eksiklik nedeniyle kas, kemik, cinsel fonksiyon veya yaşam kalitesinde meydana gelebilecek kayıpları mümkün olduğunca önlemektir.

Testosteron Replasman Tedavisi

Gerçek testosteron eksikliği bulunan ve fertiliteyi koruma zorunluluğu olmayan uygun erkeklerde testosteron replasman tedavisi (TRT) en doğrudan tedavi seçeneğidir. Tedavide enjeksiyonlar, transdermal jel veya diğer testosteron preparatları kullanılabilir. Uygulama seçimi kişinin yaşı, yaşam tarzı, hormon profili, hematokrit yanıtı, semptomları ve tedavi tercihlerine göre kişiselleştirilmelidir.

Ben birçok hastada transdermal testosteron jellerini tercih ediyorum. Bunun en önemli nedenlerinden biri günlük uygulamanın daha fizyolojik ve öngörülebilir bir testosteron profili oluşturabilmesidir. Transdermal jeller düzenli günlük kullanımla testosteronu normal fizyolojik aralık içerisinde nispeten stabil tutabilir ve doz gerektiğinde küçük basamaklarla kolaylıkla artırılıp azaltılabilir [20,21]. Buna karşılık özellikle kısa etkili intramüsküler testosteron esterleri uygulamadan sonra daha yüksek testosteron pikleri oluşturabilir ve bir sonraki enjeksiyona yaklaşıldıkça düzeyler düşebilir. Bu peak-trough dalgalanmaları bazı hastalarda enerji, libido veya ruh halinde dalgalanmalara yol açabileceği gibi, suprapizyolojik piklere bağlı olarak hematokrit artışı gibi yan etkilerin görülme olasılığını da artırabilir [21,22].

Pellet tedavileri daha uzun süreli testosteron salınımı sağlayabilse de benim açımdan temel dezavantajları tedavi başladıktan sonra dozun hızlı biçimde değiştirilememesidir. Pellet yerleştirildikten sonra birkaç ay boyunca etkisini sürdürür; bu nedenle dozun fazla veya yetersiz gelmesi durumunda jellerde olduğu gibi ertesi gün doz ayarlaması yapmak mümkün değildir. Ayrıca pellet uygulaması küçük bir cerrahi işlem gerektirir ve nadiren pellet ekstrüzyonu, hematom veya lokal komplikasyonlar görülebilir [23].

Günlük jel kullanımında ise tedavi çok daha dinamik şekilde kişiselleştirilebilir. Tedavi düşük dozla başlanabilir, klinik yanıt ve testosteron düzeyleri değerlendirildikten sonra küçük doz değişiklikleri yapılabilir. Bu özellik özellikle hormon optimizasyonunda “düşük dozla başla, yavaş ilerle ve kişinin klinik yanıtına göre ayarla” yaklaşımıyla oldukça uyumludur.

Jellerin de dezavantajları vardır. Emilim kişiden kişiye değişebilir, günlük uygulama gerektirir ve uygulama bölgesinden başka kişilere testosteron transferini önlemek için uygun kullanım kurallarına dikkat edilmesi gerekir.

Randomize klinik çalışmalar testosteron tedavisinin düşük testosteronlu erkeklerde cinsel istek ve aktiviteyi iyileştirebildiğini, yağsız kütleyi artırabildiğini ve bazı erkeklerde kas performansını destekleyebildiğini göstermektedir. Üç yıllık kontrollü bir çalışmada testosteron alan yaşlı erkeklerde plaseboya kıyasla kas kütlesi, kas gücü ve merdiven çıkma gücünde anlamlı iyileşmeler görülmüştür [5]. 

Kardiyovasküler güvenlik konusunda da geçmişte önemli tartışmalar yaşanmıştır. Bu konuda bugüne kadarki en büyük randomize güvenlik çalışmalarından biri olan TRAVERSE, kardiyovasküler hastalık riski yüksek hipogonadal erkeklerde testosteron tedavisinin majör kardiyovasküler olaylar açısından plaseboya göre daha kötü olmadığını göstermiştir [7]. Bu sonuç testosteronun herkes için risksiz olduğu anlamına gelmez, ancak uygun hasta seçimi ve takip altında kullanıldığında daha önceki bazı korkuların desteklenmediğini göstermesi açısından önemlidir. 

Genç Erkeklerde Neden Her Zaman Testosteron Vermiyoruz?

Özellikle genç erkeklerde en önemli sorulardan biri fertilitedir. Dışarıdan testosteron verilmesi kandaki testosteronu artırırken hipotalamus ve hipofiz üzerindeki negatif feedback’i artırır. Bunun sonucunda LH ve FSH baskılanabilir, testis içerisindeki testosteron konsantrasyonu düşebilir ve sperm üretimi ciddi şekilde azalabilir. Bazı erkeklerde bu durum ciddi oligospermi veya azoospermiye kadar ilerleyebilir. Bu nedenle yakın veya orta vadede fertilitesini korumak isteyen erkeklerde doğrudan TRT çoğu zaman ilk tercih değildir [6,8]. 

Bu grupta amaç dışarıdan testosteron vermek yerine vücudun kendi testosteron üretimini artırmak olabilir. Bunu birkaç şekilde yapabiliriz:

1- Human chorionic gonadotropin (hCG), LH reseptörünü aktive ederek Leydig hücrelerinden testosteron üretimini uyarır. Bu nedenle özellikle sekonder hipogonadizmde ve fertilite korunmasının önemli olduğu erkeklerde oldukça değerli bir seçenektir. hCG’nin en önemli avantajlarından biri testisleri doğrudan stimüle etmesidir. Dolayısıyla serum testosteronunu artırırken testiküler fonksiyonun korunmasına da yardımcı olabilir. Gonadotropin tedavileri uzun yıllardır hipogonadotropik hipogonadizme bağlı erkek infertilitesinin standart yaklaşımları arasında yer almaktadır [9]. 

Randomize bir çalışmada hem hCG hem de klomifenin hipogonadal erkeklerde testosteron düzeylerini anlamlı biçimde yükseltebildiği gösterilmiştir [10]. 

2- Klomifen ve Enclomiphene, Klomifen sitrat (Clomid) erkeklerde kullanım için klasik anlamda bir testosteron replasman ilacı değildir. Bir selektif östrojen reseptör modülatörüdür ve erkeklerde bu kullanım çoğunlukla off-label’dır.

Hipotalamus düzeyinde östrojen feedback’ini azaltarak GnRH, LH ve FSH sinyalini artırabilir. Böylece testislerin kendi testosteron üretimini artırırken spermatogenezin baskılanmasını önleme avantajına sahiptir.

Özellikle daha genç, sekonder veya fonksiyonel hipogonadizm düşünülen ve fertilite potansiyelini korumak isteyen erkeklerde bu oldukça mantıklı bir stratejidir. Sistematik değerlendirmeler klomifenin testosteron düzeylerini artırabildiğini ve bazı erkeklerde klinik semptomlarda da iyileşme sağlayabildiğini göstermektedir [11]. 

Enclomiphene, klomifenin trans izomeridir ve erkek hipogonadizmi açısından daha selektif bir SERM yaklaşımı olarak araştırılmıştır. Yakın tarihli randomize çalışma meta-analizleri clomiphene/enclomiphene tedavisinin total testosteron, LH ve FSH’ı artırabildiğini desteklemektedir [12]. 

3- Kas Kütlesi İçin Peptit Tedavileri- Peptitleri testosteron tedavisiyle karıştırmamak gerekir.

CJC-1295, ipamorelin ve benzeri growth hormone secretagogue/GHRH analogları testosteronu doğrudan yükselten ilaçlar değildir. Temel etkileri büyüme hormonu ve IGF-1 ekseni üzerindedir.

CJC-1295 ile sağlıklı yetişkinlerde yapılan insan çalışmalarında GH ve IGF-1 düzeylerinde belirgin ve uzun süreli artış gösterilmiştir [13]. İpamorelin de insan çalışmalarında selektif GH salgılatıcı özellik göstermiştir [14]. 

GH/IGF-1 ekseninin artırılmasının vücut kompozisyonu üzerinde etkileri olabilir. Örneğin oral bir ghrelin mimeti olan MK-677 ile yapılan uzun süreli randomize çalışmalarda yağsız vücut kütlesinde artış görülmüştür [15]. 

Dolayısıyla özellikle genç, spor yapan ve testosteron replasmanına başlamanın gereksiz veya fertilite açısından istenmeyen olduğu erkeklerde kas kütlesini, iyileşmeyi ve anabolik ortamı farklı bir hormonal eksen üzerinden destekleme fikri biyolojik olarak ilginçtir.

Ancak burada bilimsel sınırı net tutmak gerekir. CJC-1295 veya ipamorelinin genç sporcularda kas kütlesini artırdığına ve bunun sonucunda testosteronun klinik olarak anlamlı biçimde yükseldiğine dair güçlü randomize klinik kanıt bulunmamaktadır. Peptit tedavilerini testosteron replasmanına kanıtlanmış bir alternatif olarak sunmak doğru olmaz.

Bunları daha çok, seçilmiş hastalarda GH/IGF-1 ekseni üzerinden vücut kompozisyonunu hedefleyen deneysel veya tamamlayıcı tedaviler olarak değerlendirmek gerekir.

Testosteron Tedavisi İstemeyen Erkeklerde Nutraceutical Yaklaşım

Hafif veya sınırda testosteron düşüklüğü bulunan, özellikle yaşam tarzı ile düzeltilebilir faktörleri olan erkeklerde doğrudan ilaç tedavisine geçmeden önce bazı nutraceutical yaklaşımlar değerlendirilebilir.

Ancak burada beklentiyi doğru belirlemek gerekir: hiçbir takviye, gerçek hipogonadizmde TRT’nin sağlayabileceği testosteron artışına düzenli olarak ulaşmaz. Daha çok endogen üretimi destekleme, stres faktörlerini azaltma veya hafif düşük testosteronu optimize etme amacıyla düşünülmelidir.

Tongkat Ali

Bu alanda en ilginç seçeneklerden biri Tongkat Ali (Eurycoma longifolia)’dır. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada testosteronu 300 ng/dL’nin altında olan 50-70 yaşındaki erkeklerde standardize Eurycoma longifolia ekstresi kullanılmış ve özellikle 200 mg/gün grubunda total testosteronda artış gösterilmiştir [16]. 

Klinik çalışmaların sistematik inceleme ve meta-analizi de Tongkat Ali’nin erkeklerde total testosteronu artırabileceğini, etkinin hipogonadal erkeklerde daha belirgin olabileceğini düşündürmektedir [17]. Bununla birlikte çalışmaların sayısı ve örneklem büyüklükleri halen TRT literatürüyle karşılaştırılabilecek seviyede değildir. 

Dolayısıyla Tongkat Ali’yi “doğal testosteron” olarak tanımlamak doğru olmaz; ancak düşük-normal testosteronu olan, özellikle henüz farmakolojik tedaviye geçmek istemeyen bazı erkeklerde makul bir destek olarak değerlendirmek mümkündür.

Ashwagandha

Ashwagandha (Withania somnifera) için de ilginç insan verileri bulunmaktadır. Overweight, yaşlanmakta olan erkeklerde yapılan randomize, çift kör, crossover bir çalışmada sekiz haftalık ashwagandha kullanımı plaseboya kıyasla testosteronda yaklaşık %14.7 daha fazla artış, DHEA-S’de ise yaklaşık %18 daha fazla artış ile ilişkili bulunmuştur [18]. 

Direnç egzersizi yapan erkeklerde gerçekleştirilen başka çalışmalar da ashwagandhanın kas kütlesi, kas gücü ve testosteron üzerinde olumlu etkileri olabileceğini göstermektedir [19]. 

Etki büyüklüğü yine TRT ile karşılaştırılmamalıdır, ancak özellikle stres yükü yüksek, uyku kalitesi kötü veya sınırda testosteron düzeyleri bulunan erkeklerde anlamlı bir tedavi başlangıcı olabilir.

Bir erkeğin testosteronu düşük olduğunda ilk basamak yalnızca hormon vermek veya bir supplement eklemek olmamalıdır. Visseral obezite, insülin direnci, ciddi kalori kısıtlaması, yetersiz uyku, obstrüktif uyku apnesi, aşırı alkol tüketimi, opioidler ve bazı diğer ilaçlar hipotalamo-hipofizer-testiküler ekseni olumsuz etkileyebilir. Bu faktörlerin düzeltilmesi bazı erkeklerde testosteron üretimini anlamlı ölçüde geri kazandırabilir.  Özellikle genç bir erkekte testosteron düşüklüğünü hemen yaşlanmaya veya “andropoza” bağlamak yerine bunun nedeninin araştırılması önemlidir.

Tedavi Öncesinde Hangi Testlere Bakılmalıdır?

Ben erkeklerde başlangıç değerlendirmesini yalnızca total testosteron ölçümüyle sınırlamam. Sabah saatlerinde, mümkünse farklı günlerde tekrarlanan total testosteron temel değerlendirmeyi oluşturur. Bunun yanında SHBG ve serbest veya hesaplanmış serbest testosteron, özellikle total testosteron ile klinik tablo birbirine uymuyorsa oldukça değerlidir.

LH ve FSH ölçümü düşük testosteronun testiküler kökenli primer hipogonadizm mi yoksa hipotalamus/hipofiz kaynaklı sekonder hipogonadizm mi olduğunu anlamaya yardımcı olur. Prolaktin, estradiol ve DHEA-S da uygun hastalarda değerlendirmeye eklenebilir. Daha geniş bir başlangıç panelinde şu parametreler oldukça değerlidir:

Total testosteron, serbest testosteron, SHBG, LH, FSH, estradiol, prolaktin, DHEA-S; TSH, fT4 ve gerektiğinde fT3; hemogram ve özellikle hemoglobin/hematokrit; açlık glukozu, insülin, HOMA-IR ve HbA1c; genişletilmiş lipid profili, ApoB ve Lp(a); karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri. Yaşa ve bireysel risk profiline göre PSA ve prostat değerlendirmesi de yapılmalıdır.

Testosteron tedavisinde hematokrit takibi özellikle önemlidir çünkü bazı erkeklerde eritrositoz gelişebilir. Güncel kılavuzlar da tedavi öncesi ve tedavi sırasında testosteron, hematokrit ve uygun yaş grubunda prostat riskinin değerlendirilmesini önermektedir [6,8]. 

Ben erkeklerde hormonal değerlendirmeyi yalnızca total veya serbest testosteron ölçümüyle sınırlı tutmam. Hormonların vücutta nasıl metabolize edildiği, özellikle östrojen-androjen dengesi, aromatizasyon eğilimi, DHT oluşumu ve steroid hormonların karaciğer üzerinden hangi metabolik yollara yönlendirildiği açısından oldukça önemlidir.

Bu nedenle hastalarda kapsamlı idrar hormon metabolit profillerinden yararlanmak, serum testlerinin göstermediği ek bilgiler sağlayabilir. Bu tür panellerde yalnızca testosteron değil; toplam östrojen yükü, estrone (E1), estradiol (E2), estriol (E3), 2-hydroxyestrone, 4-hydroxyestrone, 16α-hydroxyestrone ve methoxy-estrogen metabolitleri de değerlendirilebilir. Aynı zamanda DHT, androsterone, etiocholanolone, DHEA-S ve 5α-redüktaz aktivitesi gibi androjen metabolizmasıyla ilgili göstergeler de görülebilir. 

Bu yaklaşım özellikle östrojen dominansı veya yüksek aromatizasyon eğilimi düşünülen erkeklerde, testosteron tedavisine başlamadan önce mevcut hormonal dengeyi daha ayrıntılı anlamaya yardımcı olur. Aynı serum testosteron düzeyine sahip iki erkek, testosteronu DHT’ye veya östrojene oldukça farklı oranlarda dönüştürebilir. Bu farklar tedaviye verilen yanıtı, semptomları ve hangi uygulama yönteminin veya dozun daha uygun olacağını etkileyecektir.

Ben bu nedenle hormon metabolit profilini yalnızca tanısal bir test olarak değil, tedaviyi kişiselleştirmek, başlangıç risklerini daha iyi değerlendirmek ve tedavi sonrasında metabolik yönelimlerin nasıl değiştiğini görmek için bir başlangıç haritası olarak değerlendiririm. Özellikle testosteron tedavisi sırasında yalnızca “testosteron yükseldi mi?” sorusuna değil, testosteronun vücutta nereye gittiğine ve nasıl metabolize edildiğine de bakmak gerektiğini düşünüyorum. Örnek raporda bu parametreleri görebilirsiniz.

Tedavinin amacı bir sayının peşinden koşmak değildir. Kadınlarda olduğu gibi erkeklerde de hormon tedavisini yalnızca bir laboratuvar rakamına indirgememek gerekir. Tedavi başladıktan sonra testosteron düzeyleri takip edilmelidir; ancak tedavinin başarısı yalnızca testosteron sonucunun 400’den 700 ng/dL’ye çıkması değildir. Kas kütlesi ve gücü, enerji düzeyi, libido, erektil fonksiyon, uyku, vücut kompozisyonu, mental performans, egzersiz kapasitesi ve genel yaşam kalitesi birlikte değerlendirilmelidir.

Aynı zamanda hematokrit, estradiol, PSA ve gerekli metabolik parametreler izlenmeli ve tedavi bireysel cevaba göre ayarlanmalıdır. Özellikle hormon optimizasyonunda temel prensip fizyolojik seviyeleri desteklemek, gerekli olandan fazlasını vermemektir.

***

Burada yer alan tüm bilgiler yalnızca genel bilgilendirme ve eğitim amacıyla sunulmaktadır. Bu içerikler herhangi bir hastalığın tanısını koymak, kişiye özel tıbbi değerlendirme yapmak veya herhangi bir tedaviyi başlatmak, değiştirmek ya da sonlandırmak amacı taşımamaktadır.

Sunulan bilgiler, hekim muayenesinin, kişisel tıbbi değerlendirmenin veya profesyonel sağlık hizmetinin yerine geçmez. Sağlık durumları ve tedavi gereksinimleri kişiden kişiye farklılık gösterebileceğinden, herhangi bir ilaç, takviye, tedavi veya tıbbi uygulamaya başlamadan ya da mevcut tedavinizde değişiklik yapmadan önce kendi hekiminize veya ilgili sağlık profesyoneline danışmanız önerilir.

Tıbbi bilgiler ve bilimsel veriler zaman içerisinde değişebileceğinden, burada sunulan bilgilerin her birey veya her klinik durum için geçerli olduğu kabul edilmemelidir.

Sağlıklı günler dileklerimle,

Dr. Ahmet Özyiğit, MD, MSc, PgDip, FAAMM, ABAARM
Longevity Physician

Elite Research and Surgical Hospital

 

Referanslar:

1. Szulc P, et al. Rapid loss of appendicular skeletal muscle mass is associated with higher all-cause mortality in older men. Am J Clin Nutr. 2010;91:1227-1236. DOI: 10.3945/ajcn.2009.28256
2. Celis-Morales CA, et al. Associations of grip strength with cardiovascular, respiratory, and cancer outcomes and all cause mortality. BMJ. 2018. DOI: 10.1136/bmj.k1651
3. Brodsky IG, Balagopal P, Nair KS. Effects of testosterone replacement on muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 1996. DOI: 10.1210/jcem.81.10.8855787
4. Srinivas-Shankar U, et al. Effects of testosterone on muscle strength, physical function, body composition, and quality of life in intermediate-frail and frail elderly men. J Clin Endocrinol Metab. 2010. DOI: 10.1210/jc.2009-1251
5. Storer TW, et al. Effects of Testosterone Supplementation for 3 Years on Muscle Performance and Physical Function in Older Men. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:583-593. DOI: 10.1210/jc.2016-2771
6. Bhasin S, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:1715-1744. DOI: 10.1210/jc.2018-00229
7. Lincoff AM, et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med. 2023;389:107-117. DOI: 10.1056/NEJMoa2215025
8. Mulhall JP, et al. Evaluation and Management of Testosterone Deficiency: AUA Guideline. J Urol. 2018;200:423-432. DOI: 10.1016/j.juro.2018.03.115
9. Boeri L, et al. Gonadotropin Treatment for the Male Hypogonadotropic Hypogonadism. Curr Pharm Des. 2021. DOI:10.2174/1381612826666200523175806
10. Habous M, et al. Clomiphene citrate and human chorionic gonadotropin are both effective in restoring testosterone in hypogonadism: a short-course randomized study. BJU Int. 2018;122:889-897. DOI: 10.1111/bju.14401
11. Huijben M, et al. Clomiphene citrate for men with hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Andrology. 2022. DOI: 10.1111/andr.13146
12. Hohl A, et al. Clomiphene or Enclomiphene Citrate for the Treatment of Male Hypogonadism: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Arch Endocrinol Metab. 2025. DOI: 10.20945/2359-4292-2025-0093
13. Teichman SL, et al. Prolonged stimulation of growth hormone and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295 in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:799-805. DOI: 10.1210/jc.2005-1536
14. Gobburu JVS, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharm Res. 1999. DOI: 10.1023/A:1018904223011
15. Nass R, et al. Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults.Ann Intern Med. 2008;149:601-611. DOI: 10.7326/0003-4819-149-9-200811040-00003
16. Chinnappan SM, et al. Effect of Eurycoma longifolia standardised aqueous root extract on testosterone levels and quality of life in ageing male subjects. Food Nutr Res. 2021;65. DOI: 10.29219/fnr.v65.5647
17. Leisegang K, et al. Eurycoma longifolia supplementation increases testosterone levels in men: systematic review and meta-analysis of clinical trials. Medicina. 2022;58. DOI: 10.3390/medicina58081047
18. Lopresti AL, Drummond PD, Smith SJ. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Study Examining the Hormonal and Vitality Effects of Ashwagandha in Aging, Overweight Males. Am J Mens Health. 2019;13. DOI: 10.1177/1557988319835985
19. Wankhede S, et al. Examining the effect of Withania somnifera supplementation on muscle strength and recovery: a randomized controlled trial. J Int Soc Sports Nutr. 2015;12:43. DOI: 10.1186/s12970-015-0104-9