Zayıflama İğneleri (Ozempic, Mounjaro)

Zayıflama İğneleri (Ozempic, Mounjaro)

Losing weight should not be seen as a goal in itself, but as a tool for a healthier life. It is a known fact that overweight people have higher cardiovascular risks and are more likely to have health problems such as type 2 diabetes and metabolic syndrome. In addition to improving our appearance while losing weight, being healthier in biological and physiological aspects is an important goal for us.

If you do not have enough information about weight control and healthy nutrition, it is very important to get help from a nutritionist. In addition, if you think you have an eating disorder and that this eating disorder has a psychological/psychiatric basis, you should definitely consider getting help from a psychologist or psychiatrist. If you have reservations about this or do not know how to proceed, please ask for help during your consultation with Dr. Ahmet Özyiğit.

Zayıflama Amaçlı Kullanılan Enjeksiyonlar

1- Liraglutide (Saxenda®)

Liraglutide, obezite tedavisinde kullanılan ilk jenerasyon GLP-1 reseptör agonistlerinden biridir. Başlangıçta daha düşük dozlarda tip 2 diyabet tedavisinde kullanılmaya başlanmış, daha sonra 3 mg günlük dozda Saxenda® adıyla obezite tedavisinde kullanıma girmiştir.

GLP-1 aslında vücudumuzun yemek sonrasında doğal olarak salgıladığı hormonlardan biridir. Beyindeki iştah ve tokluk merkezlerini etkiler, mide boşalmasını yavaşlatır ve pankreastan glukoza bağımlı insülin salgısını artırır. Liraglutide da GLP-1 reseptörlerini aktive ederek bu doğal sinyalin etkisini daha uzun süre devam ettirir. Bunun sonucunda kişi daha erken doyabilir, öğünler arasında daha uzun süre tok kalabilir ve toplam enerji alımı azalır.

Liraglutide’ın kilo verme konusundaki en önemli çalışmalarından biri 3.731 obez veya fazla kilolu yetişkinin dahil edildiği SCALE çalışmasıdır. Çalışmada bütün katılımcılara beslenme ve fiziksel aktivite konusunda da destek verilmiş, buna ek olarak bir gruba günlük 3 mg liraglutide, diğer gruba ise plasebo uygulanmıştır. 56 haftanın sonunda liraglutide kullananlarda ortalama 8.4 kg, yani başlangıç vücut ağırlığının yaklaşık %8’i kadar kilo kaybı görülürken, plasebo grubunda bu oran yaklaşık %2.6 olmuştur [1].

Elbette ortalama rakamlar her hastanın aynı miktarda kilo vereceği anlamına gelmez. Aynı çalışmada liraglutide kullanan hastaların %63.2’si vücut ağırlığının en az %5’ini, %33.1’i %10’dan fazlasını ve %14.4’ü %15’ten fazlasını kaybetmiştir [1]. Yani liraglutide’ın gerçek ve klinik olarak anlamlı bir kilo verme etkisi vardır, ancak hastalar arasındaki yanıt oldukça değişkendir.

Liraglutide’ın dezavantajlarından biri her gün cilt altı enjeksiyon şeklinde uygulanmasıdır. Tedavi genellikle düşük dozda başlanarak gastrointestinal yan etkileri azaltmak amacıyla kademeli olarak 3 mg günlük doza çıkarılır.

En sık karşılaşılan yan etkiler de gastrointestinal sistemle ilgilidir. Özellikle bulantı, kusma, ishal, kabızlık, hazımsızlık ve karın rahatsızlığı görülebilir. Bu şikayetler çoğunlukla tedavinin başlangıcında veya doz artışı sırasında ortaya çıkar ve birçok hastada zaman içerisinde azalır. Fakat daha sonradan çıkan semaglutide (Ozempic, Wegovy), tirzepatide (Mounjaro, Zepbound) adlı iğneler yan etki bakımından liraglutide’a oranla çok daha düşük bantta yan etkilere sahip oldukları için ve kilo verimi açısından da daha başarılı oldukları için, saxenda artık dünyada rağbet gören bir kilo verme aparatı değildir.

Günlük enjeksiyon gerektirmesi, gastrointestinal yan etkilerinin bazı hastalarda belirgin olması ve ortalama kilo kaybının yaklaşık %8 aralığında kalması nedeniyle merkezimizde günümüzde kilo kontrolü amacıyla liraglutide tedavisini tercih etmemekteyiz. 

2- Semaglutide (Wegovy® / Ozempic®)

Semaglutide, liraglutide sonrasında GLP-1 tedavilerinde ikinci jenerasyon olarak değerlendirebileceğimiz ve obezite tedavisinde önemli bir dönüm noktası oluşturan moleküldür. Liraglutide gibi GLP-1 reseptör agonisti olarak çalışır, ancak moleküler yapısındaki değişiklikler sayesinde vücutta çok daha uzun süre aktif kalabilme özelliğine sahiptir. Bunun en pratik sonucu liraglutide gibi her gün değil, haftada yalnızca bir kez uygulanabilmesidir.

Semaglutide ilk olarak tip 2 diyabet tedavisi için Ozempic® adıyla kullanıma girdi. Daha sonra kilo kontrolü üzerindeki belirgin etkileri görülünce 2.4 mg haftalık dozda Wegovy® obezite tedavisi için geliştirildi. Burada sık karıştırılan bir noktayı açıklamak gerekir: Ozempic ve Wegovy aynı etken maddeyi, yani semaglutide’ı içerir. Marka farkları sadece ruhsatlandırma ve ticari yönden farklar içerir.

Semaglutide’ın kilo verme üzerindeki başarısını en net gösteren çalışmalardan biri STEP 1 çalışmasıdır. Diyabeti olmayan, obez veya fazla kilolu 1.961 yetişkinin dahil edildiği bu çalışmada, beslenme ve fiziksel aktivite düzenlemesine ek olarak haftada bir 2.4 mg semaglutide kullanan kişiler 68 hafta sonunda başlangıç vücut ağırlıklarının ortalama %14.9’unu kaybetmiştir. Plasebo grubunda ise kilo kaybı yalnızca %2.4 olmuştur [2].

Belki daha da dikkat çekici olan, semaglutide kullanan kişilerin %86.4’ünün vücut ağırlığının en az %5’ini, %69.1’inin en az %10’unu ve %50.5’inin en az %15’ini kaybetmiş olmasıdır [2]. Bu sonuçlar semaglutide ile birlikte ilaçla obezite tedavisinde ulaşılabilecek kilo kaybı beklentisini ciddi şekilde değiştirmiştir.

Semaglutide’ın önemli özelliklerinden biri de bu etkinin birkaç aylık kısa bir dönemle sınırlı kalmadığının gösterilmiş olmasıdır. STEP 5 çalışmasında tedavi iki yıl boyunca devam ettirilmiş ve 104. haftada ortalama kilo kaybı %15.2 olarak korunmuştur [3]. Bu bize tedavi devam ettiği sürece semaglutide’ın kilo kontrolü üzerindeki etkisinin uzun vadede sürdürülebileceğini göstermektedir.

GLP-1 reseptörleri beyinde iştah ve enerji alımının kontrol edildiği birçok bölgede bulunmaktadır. Semaglutide bu sistemleri etkileyerek açlığı azaltır, tokluk hissini artırır ve kişinin yemek yeme isteğini azaltır. Bunun sonucunda kişi kendisini sürekli olarak kalori kısıtlamaya zorlamak yerine doğal olarak daha az yemek yemeye başlayabilir.

Hastaların sık kullandığı bir ifade vardır: “Artık sürekli yemek düşünmüyorum.” Bu aslında ilacın merkezi iştah kontrolü üzerindeki etkisini oldukça iyi tarif eder. Semaglutide ile kilo kaybının temel mekanizmalarından biri günlük enerji alımındaki azalmadır [2]. Aynı zamanda glukoza bağımlı insülin salgısını artırır, glukagon salgısını düzenler ve özellikle tedavinin başlangıcında mide boşalmasını yavaşlatabilir. Bu nedenle kilo kaybının yanında glukoz metabolizması üzerinde de önemli etkileri vardır.

Semaglutide’ın en sık görülen yan etkileri, diğer GLP-1 reseptör agonistlerinde olduğu gibi gastrointestinal sistemle ilgilidir. En sık: bulantı, kusma, ishal, kabızlık, şişkinlik ve karın rahatsızlığı görülür. Ancak burada yan etkilerin sadece görülme sıklığına değil, şiddetine ve tedavinin devam ettirilebilirliğine de bakmak gerekir. STEP çalışmalarında gastrointestinal yan etkiler oldukça sık bildirilmiş olsa da bunların büyük çoğunluğu hafif veya orta şiddette ve geçici olmuştur. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ve doz artırımı sırasında daha sık görülürler ve birçok hastada vücut ilaca alıştıkça azalırlar [2,3].

Bu nedenle semaglutide tedavisinde dozu yavaş ve kontrollü şekilde artırmak önemlidir. Her hastanın mutlaka maksimum doza ulaşması gerektiğini düşünmüyorum. Aynı zamanda her hastada illa ki dört haftalık doz artış programının standart olarak uygulanması da gerekli değildir. Amaç mümkün olan en yüksek dozu kullanmak değil, etkinlik ile tolerabilite arasında hasta için doğru dengeyi bulmaktır.

Dolayısıyla semaglutide’ın gastrointestinal yan etkileri kesinlikle göz ardı edilmemelidir, ancak doğru doz titrasyonu ve hasta seçimiyle birçok hastada yönetilebilir düzeyde kalmaktadır. Özellikle liraglutide (Saxenda)’ya kıyasla yan etki profilinin daha masum olduğunu söylemek mümkündür.

Safra taşı ve safra kesesi hastalıkları açısından da küçük fakat gerçek bir risk artışı bulunmaktadır. Özellikle hızlı ve fazla kilo kaybının kendisi de safra taşı oluşumunu kolaylaştırdığı için bu riskin tamamını ilacın doğrudan etkisine bağlamak mümkün değildir.

Semaglutide ile ilgili ilk dönemlerden beri üzerinde durulan konulardan biri pankreatit riski olmuştur. Ancak elimizde artık oldukça geniş bir klinik veri bulunmaktadır ve randomize kontrollü çalışmaların sonuçları semaglutide kullanımının akut pankreatit riskini anlamlı şekilde artırdığını göstermemektedir. 21 randomize çalışmada toplam 34.721 hastayı değerlendiren geniş bir meta-analizde semaglutide kullanan kişilerde akut pankreatit riski plaseboya göre artmamış, benzer sonuç hem düşük hem de yüksek doz subkutan semaglutide için görülmüştür [5]. Benzer şekilde, 17.604 fazla kilolu veya obez hastanın takip edildiği büyük SELECT çalışmasının güvenlik analizinde de semaglutide 2.4 mg ile pankreatit sıklığında plaseboya kıyasla anlamlı bir artış saptanmamıştır [6].

Dolayısıyla günümüzde mevcut klinik veriler ışığında semaglutide’ın genel popülasyona kıyasla pankreatit riskini belirgin şekilde artıran bir ilaç olduğunu söylemek doğru değildir. Pankreatit nadir fakat ciddi bir hastalık olduğu için tedavi sırasında şiddetli ve geçmeyen karın ağrısı gibi belirtiler elbette değerlendirilmelidir; ancak bu klinik tedbir, semaglutide’ın pankreatite neden olduğunun gösterildiği anlamına gelmez.

Son dönemde semaglutide ve tirzepatide ile “körlük” arasında ilişki olduğuna dair oldukça sansasyonel haberler çıkmaya başladı. Burada konuyu doğru çerçevelemek gerekir. Semaglutide kullanan bazı hastalarda non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) adı verilen nadir bir optik sinir hastalığı bildirilmiştir ve bazı gözlemsel çalışmalar semaglutide kullanan kişilerde bu riskin bir miktar artabileceğini düşündürmektedir. Ancak bu çalışmalar ilacın doğrudan NAION’a neden olduğunu kanıtlamaz ve mevcut verilerde mutlak risk oldukça düşüktür.

Bunun yanında tamamen farklı bir mekanizma olan diyabetik retinopatinin erken kötüleşmesi de uzun zamandır bilinmektedir. Özellikle yıllardır çok yüksek kan şekeri ile yaşayan, zaten diyabetik retinopatisi bulunan kişilerde HbA1c’nin çok kısa sürede ve ciddi şekilde düşürülmesi retina bulgularında geçici kötüleşmeye neden olabilir. Bu durum semaglutide’a özgü değildir; hızlı glisemik düzelme ile ilişkili bir fenomendir ve insulin dahil güçlü glukoz düşürücü tedavilerle daha önce de tanımlanmıştır. Semaglutide’ın SUSTAIN-6 çalışmasında görülen retinopati sinyalinin de büyük ölçüde başlangıçta retinopatisi bulunan ve HbA1c’si hızlı düşen hastalarda yoğunlaştığı gösterilmiştir.

Dolayısıyla sosyal medyada kullanılan “Ozempic kör ediyor” gibi ifadeler bilimsel açıdan dayanağı olmayan ‘clickbait’ tarzı haberlerden ibarettir.

3- Tirzepatide (Mounjaro® / Zepbound®)

Tirzepatide, obezite tedavisinde bir sonraki jenerasyonu temsil eden ve klasik GLP-1 yaklaşımını bir adım ileri taşıyan moleküldür. Semaglutide yalnızca GLP-1 reseptörünü hedeflerken, tirzepatide aynı anda hem GLP-1 hem de GIP reseptörlerini aktive eder. Bu nedenle tirzepatide bir dual GIP/GLP-1 reseptör agonisti olarak tanımlanır.

GIP de GLP-1 gibi yemek sonrası bağırsaklardan salgılanan doğal bir inkretin hormonudur. İnsülin salgısının düzenlenmesinde, yağ dokusu metabolizmasında ve enerji dengesinde rol oynar. Tirzepatide’ın iki farklı inkretin sistemini aynı anda hedeflemesi, yalnızca glukoz kontrolünde değil, iştah ve vücut ağırlığı üzerinde de oldukça güçlü bir etki oluşturmuştur.

Tirzepatide başlangıçta tip 2 diyabet tedavisi için Mounjaro® adıyla kullanıma girdi. Obezite tedavisindeki etkinliği gösterildikten sonra ise aynı etken madde Zepbound® adıyla kilo kontrolü için ruhsatlandırıldı. Haftada bir kez cilt altına uygulanır ve gastrointestinal yan etkileri azaltmak amacıyla düşük dozdan başlanarak doz kademeli şekilde artırılır.

Tirzepatide’ın kilo verme üzerindeki etkisini gösteren en önemli çalışma SURMOUNT-1 çalışmasıdır. Diyabeti olmayan, obez veya fazla kilolu 2.539 yetişkinin katıldığı bu çalışmada tirzepatide 5 mg, 10 mg ve 15 mg dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. 72 hafta sonunda ortalama kilo kaybı:

5 mg ile yaklaşık %15,

10 mg ile yaklaşık %19.5,

15 mg ile yaklaşık %20.9 olarak bulunmuştur.

Plasebo grubundaki ortalama kilo kaybı ise yalnızca %3.1 düzeyinde kalmıştır [7]. 15 mg kullanan hastaların yaklaşık %57’si başlangıç kilosunun en az %20’sini kaybetmiştir. Bu, ilaç tedavisiyle kilo kontrolünde daha önce çok nadir gördüğümüz bir sonuçtu [7]. Bu rakamları daha anlaşılır hale getirirsek, 100 kilogram ağırlığında bir hastada ortalama %20 kilo kaybı yaklaşık 20 kilogram anlamına gelir. Elbette bunlar çalışma ortalamalarıdır; bazı kişiler çok daha fazla, bazı kişiler ise daha az kilo verir. Ancak tirzepatide ile birlikte farmakolojik obezite tedavisinde %20 ve üzerindeki kilo kaybı artık gerçekçi bir hedef haline gelmiştir.

GLP-1 sistemi beyindeki iştah ve tokluk merkezlerini etkileyerek açlığı azaltır ve yemek sonrasında daha uzun süre tok kalmaya yardımcı olur. Bunun yanında gastrointestinal sistem ve pankreas üzerinden glukoz metabolizmasını düzenler. GIP reseptörünün de sisteme eklenmesi ise metabolik yanıtı daha kompleks hale getirir. GIP, glukoza bağlı insülin salgısında önemli rol oynar ve yağ dokusu ile merkezi sinir sistemindeki metabolik sinyalleri etkiler.

Tirzepatide bu iki sistemi birlikte hedefleyerek:

iştahı azaltır,
tokluk hissini artırır,
toplam enerji alımını azaltır,
glukoz kontrolünü iyileştirir ve
insülin duyarlılığını artırır.

Bu nedenle tirzepatide kullanan hastalarda yalnızca kilo kaybı değil, bel çevresi, kan basıncı, trigliseridler ve glukoz metabolizması gibi birçok kardiyometabolik parametrede de belirgin iyileşmeler görülmektedir [7].

SURMOUNT-1 çalışmasının uzatılmış takibinde obezite ve prediyabeti bulunan kişiler yaklaşık üç yıl boyunca takip edilmiştir. 176 haftalık tirzepatide tedavisi sonunda kilo kaybının büyük ölçüde devam ettiği görülmüştür. En yüksek dozlarda ortalama kilo kaybı yaklaşık %23’e yaklaşmıştır [8].

Daha da ilginç olan, başlangıçta prediyabeti bulunan bu kişilerde tip 2 diyabete ilerleme riskinin çok ciddi şekilde azalmasıdır. Çalışmada tirzepatide alanlarda üç yıllık dönemde tip 2 diyabet gelişme riski plaseboya göre yaklaşık %93 daha düşük bulunmuştur [8].

Bu sonuç tirzepatide’ı sadece bir kilo verme ilacı olarak görmememizin önemli nedenlerinden biridir. Obezitesi ve prediyabeti bulunan bir kişide ciddi kilo kaybı sağlamak, aynı zamanda diyabete giden metabolik süreci de önemli ölçüde değiştirebilir.

Tirzepatide’ın en sık görülen yan etkileri yine gastrointestinal sistemle ilgilidir. En sık bulantı, ishal, kabızlık, kusma, erken doyma ve karın rahatsızlığı görülür. SURMOUNT-1 çalışmasında gastrointestinal yan etkilerin büyük çoğunluğu hafif veya orta şiddette olmuş ve özellikle doz artırma dönemlerinde görülmüştür [7]. Aynı zamanda, önceki GLP-1 analoglarına göre yan etki görülme sıklığının ve yan etki şiddetinin çok daha az olduğunu söylemek mümkündür.

Tirzepatide’a genellikle 2.5 mg haftalık dozla başlanmasının nedeni bu dozun güçlü bir kilo verme dozu olması değil, gastrointestinal sistemin ilaca alışmasını sağlamaktır. Daha sonra hastanın toleransına ve klinik yanıtına göre doz kademeli şekilde artırılır. Ben burada yine maksimum doza ulaşmayı bir başarı kriteri olarak görmem. Bir hasta örneğin 5 mg veya 7.5 mg dozda iyi kilo veriyor, iştahı kontrol altında ve yan etki yaşamıyorsa, yalnızca daha yüksek doza çıkabiliyoruz diye dozu artırmak her zaman gerekli değildir.

Semaglutide bölümünde olduğu gibi tirzepatide için de pankreatit konusu sık gündeme gelmektedir. Ancak mevcut randomize kontrollü çalışmalar ve bunların meta-analizleri tirzepatide’ın akut pankreatit riskini anlamlı şekilde artırdığını göstermemektedir. Dokuz randomize çalışmada yaklaşık 9.900 hastayı değerlendiren bir meta-analizde tirzepatide ile pankreatit riskinde istatistiksel olarak anlamlı artış bulunmamıştır [11]. Daha yeni analizlerde de benzer şekilde pankreatit olaylarının çok nadir olduğu ve belirgin bir doz-cevap ilişkisi bulunmadığı gösterilmiştir. Dolayısıyla tirzepatide’ı “pankreatit yapan bir ilaç” şeklinde tanımlamak mevcut klinik verilerle uyumlu değildir. Elbette geçmişte pankreatit geçirmiş hastalarda veya şiddetli ve devamlı karın ağrısı gelişen kişilerde klinik değerlendirme gerekir, ancak bu farklı bir konudur.

Tirzepatide ile ilgili en ilginç gelişmelerden biri de kilo kaybının başka obezite ilişkili hastalıklara nasıl yansıdığını görmeye başlamamızdır. Bunun çok güzel örneklerinden biri obstrüktif uyku apnesidir. SURMOUNT-OSA çalışmalarında obezitesi ve orta-ağır derecede obstrüktif uyku apnesi bulunan kişilerde tirzepatide, yalnızca vücut ağırlığını azaltmakla kalmamış; uyku sırasında meydana gelen apne ve hipopne sayısını, hipoksik yükü ve hs-CRP düzeylerini de azaltmıştır. Aynı zamanda sistolik kan basıncında ve hastaların uyku ile ilgili semptomlarında da iyileşme görülmüştür [12].

Bu çalışma obezite tedavisindeki bakış açısının neden değişmesi gerektiğini güzel gösteriyor.

Amaç yalnızca “Kaç kilo verdiniz?” değildir. Amaç, bu kilo kaybı kişinin metabolik ve kronik hastalık riskini ne kadar değiştirdi? tarzı bir düşüncedir.

4- Retatrutide: Bir Sonraki Jenerasyon

Retatrutide, kilo verme tedavilerinde şu anda en fazla dikkat çeken yeni moleküllerden biridir. Semaglutide yalnızca GLP-1 reseptörünü, tirzepatide ise GLP-1 ve GIP reseptörlerini hedeflerken, retatrutide buna üçüncü bir mekanizma daha ekleyerek GLP-1, GIP ve glukagon reseptörlerini aynı anda aktive eder. Bu nedenle retatrutide bir “triple agonist”, yani üçlü reseptör agonisti olarak tanımlanmaktadır [22].

Glukagonun sisteme eklenmesi özellikle ilginçtir. GLP-1 ve GIP üzerinden iştah ve glukoz metabolizması kontrol edilirken, glukagon reseptörünün aktivasyonu enerji harcaması ve yağ metabolizması üzerinde ek etkiler oluşturur. Dolayısıyla retatrutide yalnızca kişinin daha az yemesini sağlamayı değil, enerji metabolizmasının farklı noktalarını aynı anda değiştirmeyi amaçlayan ve yağ yakımını daha fazla tetikleyen bir tedavi olarak geliştirilmiştir.

Retatrutide henüz FDA onayı almış bir ilaç değildir ve halen araştırma aşamasındadır. Ancak Faz 3 programından gelen sonuçlar oldukça güçlüdür ve üretici firma FDA başvurusunu 2027’nin ilk çeyreğinde yapmayı planlamaktadır. Dolayısıyla onay sürecinin olumlu sonuçlanması halinde yakın gelecekte obezite tedavisindeki seçenekler arasına girmesi beklenmektedir.

Retatrutide’ın ilk büyük ses getiren sonuçları 2023 yılında New England Journal of Medicine’da yayımlanan Faz 2 çalışmasından geldi. Obezitesi veya fazla kilosu bulunan 338 yetişkinin dahil edildiği çalışmada retatrutide haftada bir kez farklı dozlarda uygulanmıştır [22].

48 hafta sonunda ortalama kilo kaybı 8 mg dozunda %22.8, 12 mg dozunda ise %24.2 olarak bulunmuştur. 12 mg kullanan kişilerin tamamı başlangıç kilosunun en az %5’ini, %93’ü en az %10’unu ve %83’ü en az %15’ini kaybetmiştir [22].

Belki daha da ilginç olan, 48. haftada kilo kaybının henüz plato yapmamış olmasıdır. Yani çalışma sona erdiğinde yüksek doz kullanan hastaların kilo verme eğrisi halen aşağı doğru devam ediyordu [22]. Bu da daha uzun süreli tedavide ne kadar kilo kaybı elde edilebileceği sorusunu gündeme getirmiştir.

Yan etkiler ise büyük ölçüde bu ilaç grubundan beklediğimiz gastrointestinal yan etkiler olmuştur. Bulantı, ishal, kusma ve kabızlık en sık görülen şikayetler arasındadır. Bunların çoğu hafif veya orta şiddette olmuş, daha düşük başlangıç dozu kullanılması gastrointestinal yan etkilerin azaltılmasına yardımcı olmuştur [22].

Retatrutide’ın benim için en dikkat çekici taraflarından biri ise karaciğer yağlanması üzerindeki etkisidir. Metabolik disfonksiyonla ilişkili yağlı karaciğer hastalığı, yani güncel adıyla MASLD, obezite ve insülin direnci ile çok yakından ilişkilidir. Karaciğerde biriken yağ zaman içerisinde inflamasyona, MASH’a ve bazı hastalarda fibrozis ve siroza kadar ilerleyebilir.

Retatrutide’ın Faz 2 çalışmasının özel bir alt analizinde, başlangıçta karaciğer yağ oranı %10 veya üzerinde olan 98 hasta ayrıca incelenmiştir. Karaciğer yağ miktarı MRI tabanlı yöntemlerle ölçülmüştür [23]. Sadece 24 haftalık tedaviden sonra karaciğer yağ miktarı 8 mg retatrutide ile ortalama %81.4, 12 mg ile %82.4 oranında azalmıştır. Plasebo grubunda ise anlamlı bir değişiklik görülmemiştir [23].

Daha da ilginç olan, 48. haftada 8 mg ve 12 mg kullanan hastaların yaklaşık %90’ında karaciğer yağ oranının %5’in altına, yani çalışmada normal kabul edilen seviyeye inmiş olmasıdır [23]. Bu sonuç bize retatrutide’ın etkisinin yalnızca tartıdaki kilo kaybından ibaret olmadığını gösteriyor. Visseral yağ, insülin direnci ve karaciğerdeki yağ depolanması gibi metabolik bozuklukların aynı anda hedeflenebilmesi, gelecekte bu molekülün sadece obezite değil MASLD ve diğer metabolik hastalıklar açısından da önemli bir tedavi haline gelme ihtimalini gündeme getiriyor.

Bu nedenle retatrutide’ın önemi sadece “biraz daha fazla kilo verdirmesi” olmayabilir. Eğer devam eden çalışmalar ilk sonuçları doğrularsa, obezite, visseral yağlanma, insülin direnci ve yağlı karaciğer hastalığını aynı metabolik çerçeve içerisinde hedefleyen yeni jenerasyon tedavilerden biri haline gelebilir.

Kıyaslamalı Kilo Kaybı Potansiyelleri

Aşağıdaki grafik, yapılan bilimsel çalışmalar ile farklı zayıflama iğneleri ile elde edilebilen ortalama kilo kaybını göstermektedir:

Kilo Kaybından Öte Sağlık Kazanımları

Semaglutide (Ozempic® ve Wegovy®) ile Tirzepatide (Mounjaro® ve Zepbound®) adlı tedavilerin sadece kilo verme için kullanılmaya başlanmış olsalar da, son zamanlarda bu ilaçların kullanımı ile birlikte kalp ve damar hastalıkları riskinin azaldığını, vücuttaki inflamasyonun azaldığını, demans grubu Alzheimer gibi hastalıklarda koruyucu bir rol oynayabileceğini, hatta bazı kanser vakalarında kanserin ilerlemesinde yavaşlatma görevi görebileceğine dair ciddi bilimsel çalışmalar gelmeye başladı.

Ben kend hastalarımda da bu değişimi birebir gözlemlemekteyim. Tedavi öncesi yapılan test sonuçları ve tedavi sonrası yapılan test sonuçları gerek şeker metabolizması, gerek kolesterol düzeyleri, gerek inflamasyon marker’ları açısından oldukça olumlu gözlemlenmektedir.

Kalp ve damar hastalıkları açısından elimizdeki en güçlü verilerden biri semaglutide ile yapılan SELECT çalışmasıdır. Bu çalışmada diyabeti olmayan ancak fazla kilolu veya obez ve daha önce kalp-damar hastalığı geçirmiş 17.604 kişi takip edilmiştir. Semaglutide kullanan grupta kardiyovasküler ölüm, kalp krizi veya inmeden oluşan birleşik kardiyovasküler sonlanım riski plaseboya göre yaklaşık %20 daha düşük bulunmuştur [13]. Bu sonuç özellikle önemlidir çünkü fayda yalnızca kan şekeri yüksek diyabet hastalarında değil, diyabeti olmayan obez bireylerde de gösterilmiştir.

Bu ilaçların inflamasyon üzerindeki etkileri de giderek daha fazla dikkat çekmektedir. Semaglutide ile yapılan STEP çalışmalarında ve daha sonraki analizlerde sistemik inflamasyonun en sık kullanılan göstergelerinden biri olan hs-CRP düzeylerinde belirgin azalma gösterilmiştir [14,15]. Örneğin SELECT verilerinde semaglutide ile hs-CRP yaklaşık %38 oranında azalmıştır. Daha da ilginç olan, bu düşüşün yalnızca kilo kaybıyla açıklanamamasıdır. Semaglutide tedavisiyle bazı inflamatuvar proteinlerde kilo ve HbA1c değişiminden bağımsız değişiklikler de gösterilmiştir [16]. Bu nedenle GLP-1 temelli tedavilerin etkisinin yalnızca “kilo verdikleri için inflamasyon azalıyor” şeklinde açıklanması giderek yetersiz kalmaktadır.

Nörodejeneratif hastalıklar konusunda da oldukça ilginç sonuçlar gelmektedir. Tip 2 diyabetli geniş hasta popülasyonlarını inceleyen gerçek yaşam çalışmalarında semaglutide kullanan kişilerde ilk kez Alzheimer hastalığı tanısı alma riskinin, diğer bazı diyabet ilaçlarını kullananlara kıyasla daha düşük olduğu bildirilmiştir [17]. Bir çalışmada semaglutide kullanan hastalarda üç yıllık takipte Alzheimer tanısı alma riski insulin kullananlarla karşılaştırıldığında belirgin şekilde daha düşük bulunmuştur. Daha geniş GLP-1 reseptör agonisti analizlerinde de demans ve diğer nörokognitif hastalıkların görülme sıklığında azalma yönünde sonuçlar elde edilmiştir [18,19].

Bunun biyolojik açıdan da mantıklı olabilecek birkaç açıklaması vardır. GLP-1 reseptörleri yalnızca pankreas ve gastrointestinal sistemde bulunmaz; merkezi sinir sisteminde de bulunurlar. GLP-1 sinyalinin nöroinflamasyon, insulin sinyali, mitokondri fonksiyonu ve sinaptik plastisite gibi Alzheimer hastalığında önemli olduğu düşünülen birçok mekanizmayı etkileyebildiği gösterilmiştir. Obezite, tip 2 diyabet, vasküler hastalık ve kronik inflamasyonun kendileri de demans için önemli risk faktörleridir. Dolayısıyla bu ilaçların aynı anda bu risk faktörlerinin birkaçını azaltıyor olması, ileride nörodejeneratif hastalıkların önlenmesinde farklı bir kullanım alanı yaratabilir.

Kanser konusunda gelen veriler de dikkat çekicidir. Obezite ve hiperinsülinemi; meme, kolorektal, karaciğer ve endometrium kanseri dahil birçok kanser tipiyle ilişkilidir. Dolayısıyla kilo kaybı, insülin direncindeki azalma ve sistemik inflamasyonun düşmesi teorik olarak kanser riskini ve tümör biyolojisini etkileyebilir. Son dönemde bu konuda artık yalnızca teorik çalışmalar değil, geniş gerçek yaşam verileri de gelmeye başlamıştır. 2026 yılında Amerikan Klinik Onkoloji Derneği’nde sunulan geniş veri analizlerinde GLP-1 reseptör agonisti kullanan kanser hastalarında akciğer, meme, kolorektal ve hepatoselüler kanserlerde metastatik progresyon riskinin daha düşük olduğu bildirilmiştir [20]. İncelenen yedi kanser tipinin altısında metastatik ilerlemenin daha düşük olduğu, dört kanser grubunda ise bu farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğu görülmüştür.

Bu bulguların olası açıklaması sadece kilo kaybı değildir. GLP-1 sinyalinin inflamasyon, insülin/IGF ilişkili büyüme yolları, immün sistem ve bazı tümör hücrelerinin metabolizması üzerinde doğrudan veya dolaylı etkileri olabileceği araştırılmaktadır. Laboratuvar ve hayvan çalışmalarında bazı kanser modellerinde GLP-1 reseptör aktivasyonunun tümör büyümesi ve metastazla ilişkili mekanizmaları baskılayabileceğine dair veriler bulunmaktadır [21].

Tabii ki daha geniş kapsamlı ve daha uzun soluklu çalışmaları beklemek uygun olacaktır fakat ilk başlarda insanların kafasında olan “uzun vadede bu iğneler bana zarar verir mi?” görüşü, yavaş yavaş “bu iğnelerin kullanımını başka rahatsızlıklarda da düşünmeli miyiz?” sorusuna bırakıyor.

Aslında bu değişim çok önemli. Semaglutide ve tirzepatide artık yalnızca tartıdaki rakamı azaltan ilaçlar olarak araştırılmıyor. Kardiyovasküler hastalık, kronik inflamasyon, karaciğer hastalığı, uyku apnesi, diyabetin önlenmesi, nörodejeneratif hastalıklar ve hatta kanser biyolojisi gibi çok farklı alanlarda bu ilaçların potansiyel etkileri araştırılıyor. Belki de önümüzdeki yıllarda bu ilaçlara yalnızca “zayıflama iğneleri” demek oldukça yetersiz kalacaktır.

Why Should I Get Tested Before I Start?

Tedaviye başlamadan önce bazı testlerin yapılması gerekir. Bunun amacı yalnızca kişinin ilacı kullanmaya uygun olup olmadığını değerlendirmek değil, aynı zamanda kilo probleminin altında yatan metabolik veya hormonal nedenleri araştırmak, olası risk faktörlerini belirlemek ve tedavi öncesinde karşılaştırabileceğimiz bir başlangıç noktası oluşturmaktır.

Örneğin açlık glukozu, HbA1c ve açlık insülini bize glukoz metabolizması ve insülin direnci hakkında bilgi verirken; karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri tedavi öncesinde genel metabolik durumu değerlendirmemize yardımcı olur. Lipid profili, tiroid fonksiyonları ve gerekli durumlarda diğer hormonal testler de değerlendirmeye eklenebilir. Özellikle karaciğer yağlanması, prediyabet, insülin direnci veya lipid bozukluğu bulunan kişilerde bu değerleri tedavi öncesinde bilmek önemlidir. Çünkü başarılı bir tedaviyi sadece “kaç kilo verildi?” sorusuyla değil, kişinin metabolik sağlığında ne kadar iyileşme sağlandığıyla da değerlendirmek gerekir.

Aynı zamanda, sadece ilaca başlayıp başlamamak değil, hatta öncesi ve sonrasını kıyaslamak değil, aynı zamanda hastanın başka bir risk faktörü mevcut ise, onun da giderilmesini sağlamaktır. Hasta sadece kilo verme amacı ile gelmiş olabilir. Ama benim amacım hastayı başlangıç noktasından daha sağlıklı bir noktaya taşımaktır. Bu sebeple tedaviye başlamadan önce mutlaka kapsamlı bir test paneli isterim. Bu panelin içerisinde:

1. Kan Şekeri Testleri (AKŞ, insülin, Homa-IR ve HbA1c): It is done to evaluate current blood sugar levels and long-term blood sugar control. In addition, the person's insulin resistance is evaluated.

2. Böbrek Fonksiyon Testleri (Kreatinin, BUN ve Elektrolitler): Böbrek fonksiyonlarını anlamamıza ve hastanın elektrolit dengesine bakmamıza ve belli başlı risklerin üzerine gidebilmemize yardımcı olur.

3. Karaciğer Fonksiyon Testleri (ALT, AST, GGT, ALP ve Total Bilirubin): Tedavi öncesinde karaciğer ve safra yollarının genel durumunu değerlendirmek, özellikle obezite ve insülin direnciyle sık birlikte görülen karaciğer yağlanması (MASLD) açısından başlangıç değerlerini belirlemek için önemlidir. ALT ve AST daha çok karaciğer hücrelerindeki hasar hakkında bilgi verirken, GGT, ALP ve bilirubin safra yolları ve karaciğerin safra atılımı hakkında tamamlayıcı bilgiler sağlar. Bu testlerdeki anormallikler gerektiğinde karaciğer ultrasonu veya daha ileri incelemelerin yapılmasına da yardımcı olabilir.

4. Tiroid Fonksiyon Testleri (TSH, fT4, Anti-Tg ve Anti-TPO): Tedavi öncesinde tiroid fonksiyonlarını değerlendirmek ve kişinin Hashimoto tiroiditi, hipotiroidi veya başka bir tiroid hastalığı olup olmadığını anlamak önemlidir. Çünkü tiroid fonksiyon bozuklukları metabolizma, enerji düzeyi ve kilo kontrolünü doğrudan etkileyebilir. Hashimoto veya diğer yaygın tiroid hastalıklarının bulunması semaglutide veya tirzepatide kullanımına tek başına engel değildir ve tiroid fonksiyonları uygun şekilde takip edilerek bu tedaviler kullanılabilir. Buradaki amaç GLP-1 tedavisinden kaçınmak değil, kilo problemini etkileyebilecek eşlik eden bir tiroid hastalığını tespit etmek ve tedaviyi kişinin genel metabolik durumuna göre planlamaktır.

5. Pankreas Enzimleri (Amilaz ve Lipaz): Amilaz ve özellikle lipaz düzeyleri pankreas hakkında ek bilgi sağlayabilir ve kişinin bilinen veya şüphelenilen bir pankreas hastalığı varsa tedavi öncesinde değerlendirmeye dahil edilebilir. Ancak semaglutide veya tirzepatide başlanacak her hastada pankreatit riskini öngörmek amacıyla rutin olarak bu enzimlerin ölçülmesi gerekli değildir. Klinik öykü, daha önce geçirilmiş pankreatit, safra taşı öyküsü, aşırı trigliserid yüksekliği ve mevcut karın ağrısı gibi risk faktörlerinin değerlendirilmesi daha anlamlıdır.

6. Lipid Profili (Total Kolesterol, LDL, HDL, Trigliserid, ApoB ve Lp(a)): Kilo problemi olan kişilerde insülin direnci, yüksek trigliserid, düşük HDL ve diğer lipid bozuklukları sık görülebildiği için tedavi öncesinde lipid profilinin ayrıntılı olarak değerlendirilmesi önemlidir. Ben standart lipid paneline ek olarak ApoB ve Lp(a) düzeylerini de rutin olarak değerlendirmeyi tercih ederim. ApoB, dolaşımdaki aterojenik lipoprotein parçacıklarının toplam sayısı hakkında LDL kolesterolden farklı ve tamamlayıcı bilgi verir ve kardiyovasküler riskin daha doğru değerlendirilmesine yardımcı olur. Lp(a) ise büyük ölçüde genetik olarak belirlenen, klasik lipid panelinde görülmeyen ve yüksek olduğunda kalp-damar hastalığı riskini bağımsız olarak artırabilen önemli bir risk faktörüdür. Bu nedenle yalnızca LDL değerine bakmak yerine kişinin başlangıçtaki lipid ve kardiyovasküler risk profilini daha geniş bir çerçevede değerlendirmeyi tercih ederim. Kilo kaybı ve metabolik sağlıktaki iyileşmeyle birlikte lipid profilindeki değişiklikleri takip etmek de tedavinin tartı dışındaki faydalarını görmemize yardımcı olur.

7. Vitamin Düzeyleri (D vitamini, B12 ve folat)

Tedavi öncesinde sık görülen vitamin eksikliklerini tespit etmek ve gerekiyorsa tedaviye başlamadan veya tedavi sırasında bunları düzeltmek amacıyla değerlendirilir. Semaglutide ve tirzepatide iştahı ve toplam besin alımını belirgin şekilde azaltabildiği için, özellikle uzun süreli tedavilerde yeterli mikrobesin alımına dikkat etmek önemlidir. D vitamini düzeyi kemik, kas ve genel metabolik sağlık açısından; B12 ve folat ise kan yapımı, sinir sistemi ve hücresel fonksiyonlar açısından önem taşır. Başlangıçta mevcut olan eksikliklerin bilinmesi, kilo verme sürecinde gelişebilecek beslenme yetersizliklerinin önüne geçilmesine ve gerektiğinde kişiye uygun destek planlanmasına yardımcı olur.

Eğer bu testlerde biz bozukluk gözlemlenirse, daha ileri tetkikler de istenebilir.

***

Burada yer alan tüm bilgiler yalnızca genel bilgilendirme ve eğitim amacıyla sunulmaktadır. Bu içerikler herhangi bir hastalığın tanısını koymak, kişiye özel tıbbi değerlendirme yapmak veya herhangi bir tedaviyi başlatmak, değiştirmek ya da sonlandırmak amacı taşımamaktadır.

Sunulan bilgiler, hekim muayenesinin, kişisel tıbbi değerlendirmenin veya profesyonel sağlık hizmetinin yerine geçmez. Sağlık durumları ve tedavi gereksinimleri kişiden kişiye farklılık gösterebileceğinden, herhangi bir ilaç, takviye, tedavi veya tıbbi uygulamaya başlamadan ya da mevcut tedavinizde değişiklik yapmadan önce kendi hekiminize veya ilgili sağlık profesyoneline danışmanız önerilir.

Tıbbi bilgiler ve bilimsel veriler zaman içerisinde değişebileceğinden, burada sunulan bilgilerin her birey veya her klinik durum için geçerli olduğu kabul edilmemelidir.

I wish you healthy days,

Dr. Ahmet Özyiğit, MD, MSc, PgDip, FAAMM, ABAARM
Longevity Physician

Elite Research and Surgical Hospital

Kaynaklar

1. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. New England Journal of Medicine. 2015;373:11-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1411892

2. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. 2021;384:989-1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183.

3. Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nature Medicine. 2022;28:2083-2091. DOI: 10.1038/s41591-022-02026-4.

4. Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327:138-150.

5. Masson W, Lobo M, Barbagelata L, et al. Acute pancreatitis due to different semaglutide regimens: An updated meta-analysis. Endocrinología, Diabetes y Nutrición. 2024. DOI: 10.1016/j.endien.2024.03.012.

6. Kushner RF, Ryan DH, Deanfield J, et al. Safety profile of semaglutide versus placebo in the SELECT study: a randomized controlled trial. Obesity. 2025;33:452–462. DOI: 10.1002/oby.24222.

7. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. 2022;387:205-216. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038.

8. Jastreboff AM, le Roux CW, Stefanski A, et al. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. New England Journal of Medicine. 2025;392:958-971. DOI: 10.1056/NEJMoa2410819.

9. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331:38-48. DOI: 10.1001/jama.2023.24945.

10. Tong K, et al. Gastrointestinal adverse events of tirzepatide in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis and trial sequential analysis. Medicine. 2023.

11. Zeng Q, Xu J, Mu X, et al. Safety issues of tirzepatide (pancreatitis and gallbladder or biliary disease) in type 2 diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology. 2023;14:1214334. DOI: 10.3389/fendo.2023.1214334.

12. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. New England Journal of Medicine. 2024;391:1193-1205. DOI: 10.1056/NEJMoa2404881.

13. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. New England Journal of Medicine. 2023;389:2221-2232. DOI: 10.1056/NEJMoa2307563.

14. Verma S, et al. Effects of once-weekly semaglutide 2.4 mg on C-reactive protein in adults with overweight or obesity: Exploratory analyses of STEP 1, STEP 2, and STEP 3. eClinicalMedicine. 2023.

15. Mosenzon O, et al. Impact of semaglutide on high-sensitivity C-reactive protein: exploratory patient-level analyses of SUSTAIN and PIONEER randomized clinical trials. Cardiovascular Diabetology. 2022.

16. Maretty L, et al. Proteomic changes upon treatment with semaglutide in people with obesity. Nature Medicine. 2025. DOI: 10.1038/s41591-024-03355-2.

17. Wang W, et al. Associations of semaglutide with first-time diagnosis of Alzheimer’s disease in patients with type 2 diabetes: Target trial emulation using nationwide real-world data in the US. Alzheimer’s & Dementia. 2024. DOI: 10.1002/alz.14313.

18. Cheng HW, et al. Impact of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists on Dementia Risk in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. 2025.

19. Xie Y, et al. Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists. Nature Medicine. 2025.

20. Orland MD, et al. Can GLP-1 receptor agonists mitigate cancer progression? A real-world analysis across obesity-associated malignancies. Journal of Clinical Oncology. 2026;44(Suppl):3143. DOI: 10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.3143.

21. Temperley HC, et al. Metabolic Modulation in Cancer Care: The Potential Role of GLP-1 Receptor Agonists. Journal of Clinical Oncology. 2026. DOI: 10.1200/JCO-26-00062.

22. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023;389:514-526. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972.

23. Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine. 2024;30:2037-2048.